Bệnh Alzheimer (AD), được coi là căn bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất trên toàn cầu, không chỉ đe dọa nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống của người cao tuổi mà còn tạo ra gánh nặng lớn cho gia đình và xã hội. Với sự gia tăng dân số già, tỷ lệ mắc AD đang tăng lên hàng năm. Tuy nhiên, hiện tại các phương pháp điều trị AD vẫn còn hạn chế, chưa đáp ứng được nhu cầu lâm sàng.
Trước bối cảnh này, các nhà khoa học đang nỗ lực khám phá cơ chế mắc AD nhằm tìm kiếm các chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả. Gần đây, một báo cáo trường hợp được công bố trên tạp chí «Nature Medicine» đã chỉ ra một yếu tố quan trọng – protein tau. Nghiên cứu này nhằm khảo sát mối quan hệ tiềm năng giữa bệnh lý protein tau và sự bảo vệ nhận thức trong AD, thông qua phân tích một trường hợp hiếm có người mang đột biến gen bệnh lý nhưng ở tuổi 70 vẫn chưa phát bệnh, nhằm tìm hiểu xem liệu bệnh lý tau bị hạn chế có phải là yếu tố then chốt cho sự bảo vệ nhận thức.
Phương pháp và quy trình nghiên cứu
**1.**
Lựa chọn trường hợp và điều tra bối cảnh
Đối tượng nghiên cứu là một nam giới mang đột biến ps2 p.Asn141Ile (một vị trí đột biến đã biết trên gen PSEN2, liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc AD). Thông thường, đột biến này liên quan chặt chẽ đến AD di truyền trội, thường khiến bệnh nhân phát bệnh trước 50 tuổi. Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu ở tuổi 71 vẫn giữ được khả năng nhận thức hoàn toàn bình thường và không mang gen đã biết có khả năng bảo vệ khỏi AD.
Các nhà nghiên cứu đã điều tra kỹ lưỡng lịch sử gia đình của trường hợp này và phát hiện mẹ của ông và 11 trong số 13 anh chị em của ông cũng là người mang đột biến ps2 p.Asn141Ile, và
đa số đều phát bệnh ở khoảng 50 tuổi, người muộn nhất cũng đã phát bệnh ở tuổi 58. Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu vẫn chưa biểu hiện bất kỳ triệu chứng nhận thức hay lâm sàng nào của AD cho đến tuổi 71 (năm 2021).
**2.**
Đánh giá nhận thức và theo dõi
Đối tượng nghiên cứu đã tham gia vào một nghiên cứu mạng lưới AD di truyền trội vào năm 61 tuổi, đây là một dự án nghiên cứu lớn nhằm tìm hiểu về AD di truyền trội. Trong nhiều năm theo dõi tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã đánh giá định kỳ khả năng nhận thức và khả năng hoạt động hàng ngày của ông. Kết quả cho thấy, các bài kiểm tra nhận thức của đối tượng luôn cho kết quả bình thường, chỉ bắt đầu thấy xuất hiện rung tay bên phải vào năm 2017, nhưng kết quả thang điểm đánh giá bệnh Parkinson vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
**3.**
Phân tích hình ảnh và chỉ dấu sinh học
Để tìm hiểu sâu hơn về biến đổi bệnh lý não bộ của đối tượng, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nhiều kỹ thuật hình ảnh khác nhau để kiểm tra. Kỹ thuật PiBPET (một công nghệ hình ảnh thần kinh được sử dụng để chẩn đoán và nghiên cứu AD) phát hiện thấy não bộ của đối tượng có sự tích tụ Aβ rõ rệt (tích tụ Aβ là một đặc điểm bệnh lý sớm của AD), tương thích với biểu hiện điển hình của người mang đột biến PSEN2 p.Asn141Ile. Tuy nhiên, kiểm tra AV1451PET cho thấy,
sự tích tụ protein tau trong não của đối tượng chủ yếu giới hạn ở vùng chẩm và không lan đến các vùng nhận thức khác.
Hơn nữa, kết quả kiểm tra FDGPET cho thấy tình trạng giảm chuyển hóa glucose trong não của đối tượng cũng là tình trạng cục bộ, đặc biệt là ở vùng chẩm nơi tích tụ protein tau, điều này khác biệt với biểu hiện điển hình của bệnh nhân AD với sự tích tụ tau trong nhiều vùng nhận thức.
Nghiên cứu cũng thu thập dịch não tủy của đối tượng để phân tích chỉ dấu sinh học. Kết quả cho thấy, mức độ Aβ42:40 và các chỉ dấu Aβ khác tương đương với những người mang đột biến khác; còn mức độ protein tau phosphoryl hóa nằm giữa mức của người mang và người không mang.
**4.**
Phân tích gen, proteomics và metabolomics
Các nhà nghiên cứu đã phân tích chi tiết gen của đối tượng và phát hiện, ngoài đột biến PSEN2 p.Asn141Ile, kiểu gen APOE là đồng hợp tử APOE3 và không mang các đột biến bảo vệ đã biết.
Để khám phá cơ chế bảo vệ tiềm năng, các nhà nghiên cứu còn thực hiện phân tích proteomics và metabolomics. Kết quả cho thấy, trong gần 300 loại protein có độ phong phú cao, có sự phong phú của đường dẫn liên quan đến gấp nếp protein, bao gồm nhiều thành viên của họ protein sốc nhiệt. Phân tích tổng hợp cho thấy có sự khác biệt đáng kể trong ba đường dẫn liên quan đến tổng hợp protein, chống lão hóa và chống oxy hóa.
Ý nghĩa thực tiễn của phát hiện nghiên cứu
**1.**
Phát hiện trường hợp hiếm
Phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu này là trường hợp hiếm có người mang đột biến gen bệnh lý nhưng ở tuổi 70 vẫn chưa phát bệnh. Phát hiện này
thách thức nhận thức truyền thống về cơ chế mắc AD, cho thấy có thể tồn tại các cơ chế bảo vệ nhận thức chưa được phát hiện.
2. Hạn chế bệnh lý tau và sự bảo vệ nhận thức
Kết quả hình ảnh và phân tích cho thấy, bệnh lý Aβ của đối tượng nhất quán với những người mang đột biến PSEN2 p.Asn141Ile khác, nhưng sự tích tụ bệnh lý tau bị hạn chế ở vùng chẩm mà không lan tỏa. Phát hiện này gợi ý rằng, sự hạn chế của bệnh lý tau có thể là yếu tố then chốt cho sự bảo vệ nhận thức.
**3.**
Vai trò tiềm năng của protein sốc nhiệt và các cơ chế bảo vệ tế bào khác
Phân tích proteomics và metabolomics cho thấy, đối tượng nghiên cứu thể hiện sự khác biệt trong các đường dẫn liên quan đến gấp nếp protein, chống lão hóa và chống oxy hóa. Đặc biệt, sự phong phú của các thành viên họ protein sốc nhiệt
cho thấy những cơ chế bảo vệ tế bào này có thể đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ nhận thức.
**4.**
Yếu tố môi trường và sự khác biệt cá nhân
Trải nghiệm đặc biệt của đối tượng nghiên cứu – làm việc lâu dài trong môi trường nhiệt độ cao và sử dụng nước lạnh để tắm – cũng có thể cung cấp một lời giải thích cho sự bảo vệ nhận thức. Yếu tố môi trường này có thể liên quan đến sự chịu đựng của ông và sự kích hoạt của các cơ chế bảo vệ tế bào.
Triển vọng tương lai
Nghiên cứu này đã mở ra một góc nhìn mới về mối liên hệ giữa bệnh lý tau và sự bảo vệ nhận thức, đồng thời mang lại hy vọng mới cho việc phòng ngừa và điều trị AD. Mặc dù hiện tại chỉ là một trường hợp đơn lẻ, giá trị khoa học ẩn chứa trong đó là không thể phủ nhận. Trong tương lai, chúng ta hy vọng sẽ có thêm nhiều nghiên cứu xác minh và hoàn thiện phát hiện này, đặt việc hạn chế sự lan tỏa của bệnh lý tau làm một chiến lược can thiệp và điều trị mới trong giai đoạn đầu của AD. Bên cạnh đó, việc nghiên cứu sâu về các cơ chế bảo vệ tế bào như protein sốc nhiệt cũng có thể mở ra cánh cửa điều trị mới cho chúng ta.
Quan trọng hơn, nghiên cứu này nhắc nhở chúng ta rằng, mỗi cuộc sống đều là độc nhất vô nhị. Ngay cả khi đối mặt với cùng một nguy cơ di gen, số phận vẫn có thể khác nhau do nhiều yếu tố chưa biết. Điều này không chỉ là sự khơi gợi cho nghiên cứu khoa học, mà còn là sự kính trọng sâu sắc đối với sự đa dạng sinh học và phức tạp. Chúng ta tin rằng, với sự phát triển không ngừng của khoa học công nghệ, nhân loại sẽ vượt qua được bệnh Alzheimer, mang đến cho mỗi người cao tuổi một cuộc sống khỏe mạnh và đầy phẩm giá trong những năm tháng cuối đời.
Tài liệu tham khảo: Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N, et al. Phân tích theo chiều dọc một trường hợp mang đột biến Alzheimer di truyền trội được bảo vệ khỏi chứng sa sút trí tuệ. Nat Med (2025).