Gần đây, nhóm nghiên cứu dược học của Liu Qingsong tại Viện Vật chất Hợp Phì, Học viện Khoa học Trung Quốc đã phát triển một loại chất ức chế CDK9 mới có thể vượt qua đột biến kháng thuốc CDK9 L156F, có tên là IHMT-CDK9-24. Kết quả nghiên cứu được công bố trực tuyến trên tạp chí hàng đầu về hóa dược, Journal of Medicinal Chemistry.
Các bệnh ung thư máu ác tính (bao gồm bạch cầu, u lympho, v.v.) là một loại ung thư phổ biến với tỷ lệ mắc và tử vong cao. CDK9 thuộc về gia đình kinase serine/threonine và là một thành phần thiết yếu của tổ hợp kéo dài phiên mã P-TEFb, đóng vai trò quan trọng trong nhiều con đường tín hiệu, do đó được coi là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn cho các bệnh ung thư máu ác tính. Hiện đã có một số chất ức chế CDK9 tiến vào nghiên cứu lâm sàng, tuy nhiên, vấn đề kháng thuốc của thuốc nhắm mục tiêu vẫn là một thách thức phổ biến, do đó, việc điều tra cơ chế kháng thuốc tiềm tàng của các chất ức chế CDK9 là đặc biệt quan trọng.
Nhóm nghiên cứu đã thành công trong việc phát triển các dòng tế bào kháng thuốc bằng cách mô phỏng môi trường điều trị bệnh máu kéo dài trong phòng thí nghiệm trước đó, và xác định được đột biến điểm L156F trong miền kinase của CDK9, đột biến này đã dẫn đến kháng thuốc có được cho các chất ức chế CDK9. Đồng thời, đột biến này cũng là vị trí đa hình nucleotide đơn (SNP) của CDK9, cho thấy có thể là cơ chế kháng thuốc phổ quát của các chất ức chế CDK9 (Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707). Do đó, phát triển các chất ức chế thế hệ mới có thể nhắm mục tiêu cả CDK9 loại hoang dã và đột biến sẽ trở thành chiến lược quan trọng để vượt qua kháng thuốc tiềm tàng và thúc đẩy điều trị các bệnh ung thư máu ác tính.
Dựa trên những phát hiện trên, nhóm nghiên cứu trong nghiên cứu này đã xác định ban đầu các hợp chất có khả năng kết hợp với CDK9 thông qua sàng lọc độ cao, tiếp theo dựa trên cấu trúc của chúng, thông qua thiết kế thuốc hỗ trợ bằng máy tính và nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-chức năng, họ đã thiết kế và tổng hợp một loạt các dẫn xuất mới của dihydroisoquinolinone. Sau khi tối ưu hóa cấu trúc, cuối cùng đã đạt được hợp chất IHMT-CDK9-24 có khả năng vượt qua đột biến kháng thuốc L156F một cách hiệu quả. Các thí nghiệm trong ống nghiệm cho thấy, hợp chất này có hoạt tính ức chế mạnh đối với cả CDK9 loại hoang dã và loại đột biến L156F. Nghiên cứu thêm về cơ chế tác động cho thấy hợp chất này ức chế phosphoryl hóa Ser2 của protein RNA polymerase II hạ nguồn CDK9, làm giảm sự biểu hiện của protein cMYC và MCL-1, cuối cùng gây ra apoptosis trong các tế bào. Đáng chú ý là, IHMT-CDK9-24 cho thấy tính chọn lọc tốt trong họ CDK và có khả năng ức chế hiệu quả sự tăng trưởng của nhiều dòng tế bào ung thư máu. Ngoài ra, kết quả đánh giá tác dụng trong cơ thể cho thấy hợp chất này thể hiện hiệu quả ức chế khối u đáng kể trong các mô hình chuột khác nhau lấy từ các dòng tế bào ung thư máu. Nghiên cứu này cung cấp chiến lược mới và ứng cử viên thuốc tiềm năng cho ứng dụng lâm sàng nhằm vượt qua vấn đề kháng thuốc của các chất ức chế CDK9 trong các bệnh ung thư máu ác tính.
Công việc nghiên cứu này nhận được sự hỗ trợ từ Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia, Dự án Khoa học Công nghệ lớn của tỉnh An Huy và Kế hoạch Nghiên cứu và Phát triển chính của tỉnh An Huy.
Nghiên cứu tác dụng của IHMT-CDK9-24 (hợp chất 14) trên các mô hình u của chuột dị loại khác nhau.