Mức độ serotonin giảm sẽ dẫn đến tâm trạng chán nản và lo âu, sự thiếu hụt norepinephrine sẽ ảnh hưởng đến sự tỉnh táo và chú ý, khiến người ta cảm thấy thiếu năng lượng; dopamine đóng vai trò then chốt trong việc điều chỉnh phần thưởng và động lực, sự giảm sút của nó sẽ dẫn đến cảm giác thiếu hạnh phúc… Tất cả những điều này không thể tách rời khỏi neurotransmitter, những phân tử tín hiệu trong não.
Chúng không chỉ duy trì chức năng của não bộ mà còn điều chỉnh nhiều cảm xúc tinh tế trong sâu thẳm trái tim con người. Sự xuất hiện của các rối loạn tâm thần thường liên quan chặt chẽ đến sự rối loạn trong hệ thống neurotransmitter.
“Người chuyển phát tín hiệu” trong não bộ
Neurotransmitter đóng vai trò quan trọng trong quá trình truyền tín hiệu não bộ còn được gọi là “người chuyển phát tín hiệu” – protein vận chuyển neurotransmitter.
Là hệ thống xử lý thông tin sinh học phức tạp nhất trong tự nhiên, não người được cấu tạo bởi gần 86 tỷ neuron. Các neuron truyền tín hiệu xung điện qua các sợi trục đến các điểm xa. Đầu sợi trục phình lớn sẽ tạo thành các túi synapse, tiếp xúc chặt chẽ với thân hoặc nhánh của các neuron khác, tạo thành các nút quan trọng trong việc truyền tín hiệu thần kinh – synapse. Theo thống kê, tổng số synapse trong não đạt đến mức 10^15, một neuron có thể kết nối với hàng nghìn neuron khác qua synapse.
Khi sợi trục của neuron kéo dài đến xa, chúng sẽ phân nhánh như các dòng suối, từ từ phình lớn ở đầu thành các túi synapse tương tự như giọt nước. Các túi synapse có thể tiếp xúc với thân hoặc nhánh của nhiều neuron khác nhau, trong khi vẫn duy trì một khoảng cách nhất định, tức là khoảng trống synapse.
Trong việc truyền tín hiệu thần kinh, “khoảng trống” này đóng vai trò quan trọng. Tín hiệu thần kinh di chuyển dọc theo sợi trục đến túi synapse. Các bóng chứa neurotransmitter trong túi synapse sẽ kết hợp với màng trước synapse, giải phóng neurotransmitter mà nó mang đến khoảng trống synapse. Trong khoảng trống synapse, một số “người chuyển phát” nhỏ gọi là protein vận chuyển bắt đầu công việc của chúng.
Các protein vận chuyển neurotransmitter nằm ở màng trước synapse, có khả năng nhận diện một cách đặc hiệu neurotransmitter mà chúng phụ trách vận chuyển, thu hồi về neuron trước synapse để kết thúc quá trình truyền tín hiệu giữa các synapse, đảm bảo độ phân giải thời gian của thông tin; trong khi đó, các protein vận chuyển nằm trên bóng synapse sẽ lấp đầy neurotransmitter vào bóng, chuẩn bị cho lần giải phóng tiếp theo, hoàn thiện chu trình neurotransmitter.
Những “người chuyển phát” này duy trì năng lượng dồi dào như thế nào để giữ cho công việc của họ hiệu quả và chính xác? Hiện nay, cơ chế này vẫn chưa được khoa học làm rõ. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng công nghệ kính hiển vi điện tử cryo để phân tích cấu trúc phân tử protein với độ phân giải cao, làm rõ quy trình vận chuyển của protein vận chuyển neurotransmitter, miêu tả toàn cảnh quá trình neurotransmitter được thu hồi bởi neuron, tái lấp đầy vào bóng synapse và sẵn sàng chào đón những xung điện thần kinh tiếp theo.
Thúc đẩy phát triển thuốc điều trị bệnh tâm thần mới
Duy trì sự cân bằng động của nồng độ neurotransmitter là rất quan trọng cho cảm xúc bình thường, chức năng nhận thức và hoạt động cơ thể. Trong lâm sàng, việc ức chế protein vận chuyển để điều chỉnh nồng độ neurotransmitter tương ứng là một trong những chiến lược cốt lõi trong điều trị các bệnh tâm thần như trầm cảm và rối loạn tăng động giảm chú ý.
Trong nửa thế kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã cố gắng điều chỉnh sự cân bằng của hệ thống thần kinh bằng cách ức chế chức năng của một số protein vận chuyển neurotransmitter nhất định, nhằm điều trị các bệnh liên quan đến thần kinh tâm thần. Tuy nhiên, các loại thuốc này trong sử dụng lâm sàng thường đi kèm với nhiều tác dụng phụ khác nhau. Chẳng hạn, các thuốc chống trầm cảm phổ biến hoạt động thông qua việc ức chế protein vận chuyển serotonin, nhưng có thể gây ra rối loạn chức năng tình dục và khó chịu đường tiêu hóa.
Trong bối cảnh này, việc làm rõ cơ chế tác động của các phân tử thuốc hiện có đối với protein vận chuyển neurotransmitter là rất quan trọng để tối ưu hóa thiết kế thuốc và phát triển các chiến lược điều trị mới.
Dựa trên điều này, nhóm nghiên cứu đã phân tích cấu trúc phức hợp của protein vận chuyển liên quan đến các bệnh như trầm cảm, tâm thần phân liệt, nghiện và rối loạn tăng động giảm chú ý, cũng như nhiều phân tử thuốc liên quan, kết hợp xác thực bằng thực nghiệm chức năng, giải thích mô hình kết hợp và cơ chế tác động chọn lọc của các phân tử thuốc này. Điều này mang lại một góc nhìn hoàn toàn mới cho việc thiết kế và phát triển thuốc liên quan.
Trong hành trình dài phía trước, chúng ta mới chỉ bước một bước đầu tiên. Chúng tôi tin rằng, khi nghiên cứu về protein vận chuyển tiếp tục sâu sắc hơn, tương lai sẽ có thể đạt được điều chỉnh chính xác hơn trong điều trị bệnh tâm thần, thúc đẩy sự ra đời của nhiều loại thuốc đổi mới với hiệu quả tốt hơn, ít độc tính hơn và ít khả năng gây nghiện, đồng thời hy vọng chúng sẽ mang lại ánh sáng cho bệnh nhân mắc bệnh tâm thần.
(Tác giả Zhao Yan là nhà nghiên cứu tại Viện Sinh lý học và Sinh học phân tử thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc)