Lactat, trước đây được coi là chất thải chuyển hóa tế bào, giờ đây đã trở thành một bước đột phá mới trong việc phá vỡ khó khăn trong điều trị miễn dịch bệnh ung thư tụy. Một nghiên cứu từ Trung Quốc đã mang đến một bước ngoặt lớn trong vấn đề điều trị miễn dịch của “vua của các loại ung thư”.
Giáo sư Yu Xianjun, Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu thuộc Đại học Phúc Đán, cùng đội ngũ giáo sư Shi Si đã công bố kết quả nghiên cứu mới nhất trên tạp chí học thuật uy tín quốc tế “Đường tiêu hóa” (GUT), tiết lộ vai trò điều chỉnh quan trọng của lactat trong môi trường vi mô miễn dịch của bệnh ung thư tụy. Nghiên cứu lần đầu tiên giải thích hệ thống rằng lactat, thông qua việc kích thích sự biến đổi lactat hóa histone, đã xây dựng một cơ chế mới của “chuyển hóa lactat – biểu hiện di truyền – trục ức chế miễn dịch cholesterol”, đưa ra một chiến lược mới để giải quyết vấn đề điều trị miễn dịch bệnh ung thư tụy.
Phát hiện này không chỉ đảo ngược nhận thức truyền thống về lactat như “chất thải chuyển hóa”, mà còn phát triển một phương pháp điều trị kết hợp có thể nâng cao đáng kể hiệu quả điều trị miễn dịch đối với bệnh ung thư tụy, biến loại ung thư này, được gọi là “sa mạc miễn dịch”, trở thành một loại ung thư “nhạy cảm với miễn dịch”. Ung thư tụy là một loại ung thư ác tính phát sinh từ biểu mô tuyến tụy và tế bào túi tuyến, vì các triệu chứng của nó rất kín đáo, vị trí giải phẫu phức tạp, và tỷ lệ sống sót cực kỳ thấp, nên trong y học thường được gọi là “vua của các loại ung thư”.
Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch với chất ức chế PD-1/PD-L1 đã cho thấy hiệu quả mạnh mẽ trong điều trị nhiều loại ung thư đặc, nhưng lại thường gặp khó khăn trong điều trị ung thư tụy, với hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện không đạt hiệu quả. “Môi trường vi mô miễn dịch rất ức chế của ung thư tụy là ‘pháo đài kiên cố’ cản trở sự thành công của việc điều trị miễn dịch”, giáo sư Yu Xianjun chỉ ra rằng việc tái cấu trúc hiệu quả môi trường ức chế miễn dịch của ung thư tụy và khám phá các chiến lược tăng cường phản ứng điều trị miễn dịch đã trở thành một thách thức lâm sàng lớn để nâng cao thời gian sống của bệnh nhân.
Đội nghiên cứu phát hiện rằng lactat hóa tại lysine số 18 trên histone H3 (H3K18la) là biến thể lactat hóa histone duy nhất được tăng cường rõ rệt và liên quan đến kết quả xấu. Lactat thúc đẩy histone H3K18la có thể kích hoạt sự phiên mã của acetyl transferase 2 (ACAT2), dẫn đến mức lactat bên trong tế bào ung thư tụy tăng lên hơn nữa. Nghiên cứu cơ chế cho thấy lactat dẫn dắt H3K18la như một “công tắc phân tử”, kích hoạt phiên mã của ACAT2. ACAT2 sau đó thông qua việc sửa đổi acetyl hóa vị trí K100 của protein vận chuyển ty thể tương tự (MTCH2), ổn định biểu hiện protein của nó.
Sự tích tụ của MTCH2 phá hoại quá trình phosphoryl hóa oxy hóa của ty thể, dẫn đến tăng cường lactat, tạo thành một vòng phản hồi tích cực “lactat → H3K18la → ACAT2 → MTCH2 → lactat”, dẫn dắt sự tiến triển của ung thư tụy. Đồng thời, ACAT2 có thể thúc đẩy quá trình sinh tổng hợp cholesterol và dẫn chuyển nó đến các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs) thông qua các vi vesicle nhỏ, kích thích TAMs chuyển sang kiểu cực hóa miễn dịch ức chế M2.
Việc biểu hiện quá mức của ACAT2 kích thích các đại thực bào liên quan đến khối u (TAMs) chuyển sang kiểu cực hóa M2 miễn dịch ức chế, và TAMs kiểu M2 sau đó ức chế chức năng của tế bào T CD8+. Sự ức chế này cuối cùng tạo thành môi trường vi mô “sa mạc miễn dịch”, khiến cho ung thư tụy không nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch. Thuốc điều trị miễn dịch không thể phát huy hiệu quả hiệu quả.
Đội nghiên cứu phát hiện rằng việc nhắm mục tiêu để phân hủy ACAT2 có thể phá vỡ cơ chế ức chế miễn dịch, thực hiện tái cấu trúc môi trường vi mô miễn dịch một cách chính xác. Dựa trên phát hiện này, nhóm nghiên cứu đã thiết kế và tổng hợp một phức hợp nhắm mục tiêu phân hủy ACAT2 gọi là AP1. Nghiên cứu cho thấy AP1 kết hợp với kháng thể chống PD-1 cho hiệu quả hợp tác chống ung thư vượt trội hơn so với khi sử dụng đơn thuốc, giúp ức chế đáng kể sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống của chuột.
Giáo sư Yu Xianjun cho biết, nghiên cứu này lần đầu tiên xây dựng một cơ chế mới của “chuyển hóa lactat – biểu hiện di truyền – trục ức chế miễn dịch cholesterol”, đưa ra một chiến lược mới để giải quyết vấn đề điều trị miễn dịch bệnh ung thư tụy. Phát hiện này mở ra một con đường mới cho phản ứng điều trị chống PD-1 ở bệnh ung thư tụy, mang đến hy vọng mới cho bệnh nhân.
Là một chuyên ngành lâm sàng trọng điểm quốc gia, đội ngũ phẫu thuật ung thư tụy tại Bệnh viện Ung Bướu thuộc Đại học Phúc Đán đã thực hiện một loạt các nghiên cứu chuyển giao lâm sàng cơ bản, tạo ra giải pháp “Thượng Hải” cho việc chẩn đoán và điều trị ung thư tụy. Dữ liệu cho thấy, tỷ lệ sống 3 năm sau phẫu thuật đối với bệnh nhân ung thư ác tính tụy tại bệnh viện này đạt 56%, đứng đầu tại Thượng Hải, vượt qua tiêu chuẩn quốc tế tiên tiến. Nhiều thành tựu sáng tạo của nhóm đã được đưa vào các hướng dẫn và tổng hợp quốc tế và nội địa, đóng góp quan trọng vào việc nâng cao mức độ điều trị ung thư tụy trên toàn quốc.
Khi một chất thải chuyển hóa từng bị bỏ qua trở thành chìa khóa giải quyết khó khăn điều trị “ông hoàng” ung thư, khoa học một lần nữa chứng minh rằng những đột phá lớn trong nghiên cứu ung thư thường bắt đầu từ việc xem xét lại các quá trình sinh học cơ bản. Phát hiện này không chỉ mang đến hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư tụy mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới cho toàn bộ lĩnh vực điều trị miễn dịch ung thư.